造血干细胞移植治疗人急性淋巴细胞白血病的进展
成人急性淋巴细胞(ALL)是一种常见的成人血液系统恶性肿瘤。随着化疗技术的发展，80%~95%的患者可获得诱导缓解。但与儿童ALL不同，单纯接受巩固化疗的成人ALL患者5年的生存率仅30%左右;许多因素都会影响成人ALL患者的化疗预后;许多患者不可避免出现复发，而复发后给予挽救性化疗的预后极差。
因此造血干细胞移植(HSCT)成为成人ALL患者第一次完全缓解期(CRl)后巩固治疗以及复发患者挽救治疗的重要治疗手段。近年来，随着HSCT技术的发展，不少成人ALL患者获得了长期生存，而替代供者技术、预处理方案的发展使更多的成人ALL患者获得了移植的机会。在本文，笔者就成人ALL患者HSCT的现状作一综述。
一、HSCT在成人ALL-CRl患者中的应用
1.同胞全相合供者(ISD)HSCT：许多研究依据有无ISD分为有供者组(接受ISD HSCT)和无供者组〔接受巩固化疗或自体移植(ASCT)〕，以此探讨ISDHSCT在成人ALL-CRl患者中的治疗价值。
(1)标危成人ALL：近期发表的数项前瞻性对照研究发现，在标危成人ALL-CRl患者中，有供者组预后明显优于无供者组。MRC UKALL XⅡ/ECOG E2993研究中，有供者组无论是累积复发率(24%比49%，P〈0.001)还是5年累积总生存(OS)率(62%比52%，P=0.02)均明显优于无供者组。
而在Comelissen等的研究中，有供者组虽然非复发死亡(NRM)率较高(16%比2%，P=0.01)，但无病生存(DFS)率(69%比45%，P=0.007)、复发率(14%比52%，P〈0.001)以及OS率(69%比49%，P=0.05)均明显优于无供者组。因此，对于标危成人ALL患者，ISDHSCT较化疗或ASCT更能改善预后。
(2)高危成人ALL：①费城染色体(Ph)阳性的ALL-CRl患者：Pho是成人ALL患者预后最差的细胞遗传学标记，单纯接受化疗巩固的Ph阳性成人ALL患者中位生存仅9个月，远期存活率不足20%。虽然酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的使用明显增加了患者的CR率，但与慢性髓性不同，单用TKIs并不能改善成人Ph阳性ALL患者的长期生存，因此HSCT仍是此类患者最重要的巩固治疗手段。
在LALA-94研究中，无论是3年累积OS率(36%比17%，P=0.009)还是DFS率(34%比15%，P=0.001)，有供者组均明显优于无供者;在MRC UKALL XⅡ/ECOG2993研究中，有供者组5年(34%比25%)和10年累积OS率(30%比20%)均优于无供者组。而在瑞典多中心研究中，Hallbeok等也观察到，有供者组5年DFS率明显优于无供者组(30%比0%，P=0.04)。
因此，在TKI时代，对于有ISD的Ph阳性ALL患者，通过化疗联合TKI诱导获得CR，然后在CRl期尽快接受ISDHSCT是改善此类患者预后的关键治疗手段。②Ph阴性的成人ALL-CRl患者：除了Ph外，合并其他染色体异常，如t(4;11)、复杂核型(≥5种染色体异常)的成人ALL患者的预后也不佳。Moorman等发现，合并t(4;11)、t(8;14)、亚二倍体或复杂核型(〉5种染色体异常)的Ph阴性ALL患者，其5年生存率明显不如其他的Ph阴性ALL患者。
因此，对于这些Ph阴性的ALL患者，ISDHSCT也是重要的巩固治疗选择，但前期的一些研究得出了不尽相同的结论。有研究发现，有供者组和无供者组在复发和生存上差异均无统计学意义;而有的研究发现，有供者组较低的复发率带来的生存优势会被较高的NRM率所抵消，最终两组患者的OS率无差异。
也有研究观察到有供者组的生存情况显著优于无供者组。但是，Yanada等对包含I274例患者的7个前瞻性研究的系统综述发现，高危组成人ALL患者更能从ISDHSCT中获益。因此，对于高危ALL患者，ISDHSCT仍然能够改善患者的预后。
Pidala等近期的系统综述发现，对于成人ALL-CRl患者，ISDHSCT无论是与巩固化疗或还是与ASCT相比都可明显减少移植后复发，且具有明显的生存优势。ISDHSCT是成人ALL-CRl患者理想的巩固治疗选择。
2.替代供者HSCT：虽已证明成人ALL-CRl患者可从ISDHSCT中获益，但很多患者缺乏ISD，随着移植技术的发展，替代供者HSCT，例如非血缘供者、脐带血干细胞以及单倍型供者HSCT也能获得良好的治疗效果。因此，对于缺乏ISD的成人ALL-CRl患者，替代供者HSCT或许是另一个重要的治疗选择。
(1)非血缘供者(URD)HSCT：研究发现，URDHSCT在成人ALL-CRl患者中也可获得良好的效果。Marks等报道了169例Ph阴性的成人ALL-CRl患者，接受URDHSCT后5年累积OS率、复发率和治疗相关死亡(TRM)率分别为39%，20%和42%。
而Dombret等对14例Ph阳性ALL患者的研究发现，URDHSCT后3年的累积复发率和OS率分别为50%和37%。与ASCT相比，URDHSCT可明显控制移植后复发，并改善最终的生存;但在Bishop等的研究中，URDHSCT控制复发所带来的生存优势被较高的NRM率所抵消，因此并不能改善最终的预后。
而与ISDHSCT相比，Dahlke等和Kiehl等的研究均发现，URDHSCT无论是TRM率、复发还是最终的生存均与ISDHSCT相仿。在近期一项针对Ph阴性ALL-CRl患者的大规模研究中，Nishiwaki等发现，与ISDHSCT相比，URDHSCT能更好地控制复发，但因其NRM率较高，最终两组患者的OS率相仿。由于上述研究都是回顾性的数据分析，因此URDHSCT在成人ALL治疗中的地位有待前瞻性研究的进一步证实。
(2)挤带血(UCB)HSCT：许多研究已经证实了UCBHSCT在儿童ALL患者中的地位，近年一些研究也开始探讨UCBHSCT在成人ALL-CRl患者中的治疗价值。在Eapen等的研究中，89例接受UCBHSCT的成人ALL患者，移植后2年的累积TRM率和OS率分别为33%和44%。在Atsuta等的研究中，UCB和URDHSCT无论是移植后的2年的复发率、TRM率、DFS率还是OS率均相仿。
而在Fenfi等的研究中，UCB组患者移植后I年的TRM率低于URD组，但两组患者移植后5年的DFS率和OS率相仿。在迄今为止最大规模的比较UCB和URDHSCT治疗成人ALL的回顾性研究中，Nishiwaki等发现对于ALL-CRl的患者，移植后4年的累积OS率在两组患者中差异无明显统计学意义，但在多因素分析中，URD为移植后NRM率的独立危险因素，而UCB与移植后复发、NRM率和OS率均无关。
虽然UCBHSCT在成人ALL-CRl患者治疗中的价值仍有待前瞻性研究证实，但随着移植技术的进一步发展，尤其是双份UCBHSCT技术的逐步成熟，UCBHSCT很可能成为成人ALL-CRl患者的重要治疗选择。
(3)单倍型HSCT：随着单倍型HSCT技术的发展，单倍型供者已经成为重要的替代供者选择，但在成人ALL患者中单倍型移植的资料尚不多。意大利佩鲁贾中心建立了体外去除T细胞的单倍型HSCT方案，从1993年到2006年，共有65例成人高危ALL患者使用该方案进行单倍型移植。
91%的患者获得原发植人，共有14例(21.5%)患者存活，中位存活时间为42(2~123)个月。北京大学血液病研究所创立的非体外去除T细胞预处理方案进行的单倍型HSCT，也同样获得了良好的效果。黄晓军等报道的标危成人ALL患者中，移植后3年的累积复发率和TRM率分别为21.2%和24.3%，累积DFS率可达59.7%。
而王昱等报道了该方案在急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)患者中的治疗效果，3年的累积复发率、TRM率和DFS率分别为18.8%、16.6%和54.8%。今后开展的比较单倍型HSCT与ISD或URDHSCT的大规模前瞻对照研究将进一步证实单倍型HSCT在成人ALL治疗中的地位。
3.ASCT：对于没有同胞全相合供者的成人ALL患者，ASCT也是其中的一个治疗选择。但许多大规模研究发现，与巩固化疗相比，ASCT并不能更好地改善成人ALL患者的预后，而在MRC UKALL XII/ECOG E2993研究中，巩固化疗组5年的累积无事件生存率(41%比32%，P=0.02)和累积OS率(46%比37%，P=0.03)均明显优于ASCT组。最近Gupta等对包含2962例患者的13个研究进行Meta分析后发现，ASCT与巩固化疗相比没有生存优势。
4.减低强度预处理(RIC)的异基因HSCT：成人ALL患者发病年龄逐渐增加，高龄患者不能耐受标准的清髓预处理方案，RICHSCT或许是另一种治疗选择。一些小规模、单中心的研究证明RICHSCT可以在成人ALL-CRl患者的治疗中获得良好的治疗效果。
近期Mohty等报道了较大规模的RICHSCT治疗成人ALL-CRl患者的研究结果，与清髓预处理组相比，RIC组I年的累积NRM率较低(17%比32%)，但累积复发率较高(48%比28%)，累积DFS率(35%比40%)和OS率(51%比48%)没有明显区别。因此，RICHSCT或许可以在成人ALL中取得与清髓预处理HSCT相似的治疗效果，这就为高龄ALL患者提供了另一种治疗选择。
二、异基因HSCT在复发的成人ALL患者中的治疗价值
复发的成人ALL患者预后极差，即使给予挽救化疗，中位生存也仅有4~5个月，5年累积OS率不足10%。而异基因HSCT是目前唯一可以改善这些患者预后的治疗措施。MRC UKALL XⅡ/ECOG2993研究对609例化疗后复发的成人ALL患者的分析发现，接受ISDHSCT患者的5年累积OS率为23%，明显高于接受ASCT(16%)和巩固化疗(4%)的患者(P〈0.001)。
由于许多患者缺乏ISD，因此对于复发的成人ALL患者来说，替代供者HSCT显得尤为重要。URDHSCT寻找供者所需的时间较长，对于亟待移植的复发患者来说可能会因在等待供者的过程中再次复发而失去移植机会;而UCB细胞数量较少，且因免疫细胞不成熟而导致移植物抗白血病效应较弱，也可能不能很好改善复发ALL患者的预后，因此单倍型HSCT在ALL复发患者的挽救治疗中有重要作用。
王昱等比较了高危白血病患者中单倍型HSCT与ISDHSCT的治疗效果，无论是3年累积复发率(26%比49%，P=0.008)、DFS率(42%比15%，P=0.029)还是OS率(42%比20%，P=0.048)，单倍型HSCT组均明显优于ISDHSCT组，而两组患者的累积NRM率差异并无统计学意义(34%比38%，P=0.85)。由于单倍型HSCT有较强的移植物抗白血病效应，而且寻找供者容易，有足够的细胞进行后续的治疗(如预防性供者淋巴细胞回输等)，因此，对于复发的成人ALL患者来说单倍型HSCT或许是理想的治疗选择。
三、异基因HSCT能否逆转成人高危ALL患者的不良
预后许多研究发现，异基因HSCT可以较化疗或ASCT更好地改善高危成人ALL患者的预后，但异基因HSCT能否使高危成人ALL患者获得与低危患者相似的预后?在包含Ph阳性ALL患者的研究中发现，无论是ISDHSCT还是替代供者HSCT，Ph阳性ALL患者移植后的长期生存均远不如Ph阴性的ALL患者，Ph阳性是HSCT不良预后的独立危险因素。
而对于Ph阴性的成人ALL-CRl患者，不少研究也发现，无论是ISDHSCT还是替代供者HSCT，-些影响化疗预后的危险因素同样也影响HSCT的预后。在MRC UKALL XⅡ/ECOG E2993研究中，虽然以ISDHSCT作为主要的巩固治疗手段，但并不能减弱高龄(身35岁)以及诊断时白细胞数高〔急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)≥30x109/L，T-ALL≥100×109/L〕对预后的不良影响。
而在Nishiwaki等的研究中，以诊断时年龄(≥30岁或〈30岁)和白细胞数(≥30X109或〈30X109/L)将患者划分高危、中危和低危，虽然有大量患者接受了替代供者HSCT，但诊断时中危和高危仍为移植后全因死亡和NRM的独立危险因素。因此，目前并没有确凿的证据表明异基因HSCT可以使高危成人ALL患者获得与低危患者相似的预后。
但随着移植技术的发展、替代供者技术的成熟以及移植后复发干预技术的进步，异基因HSCT能否逆转高危成人ALL患者的不良预后还需要进一步前瞻性研究证实。
综上，异基因HSCT仍然是目前成人ALL患者最有效的治疗手段。随着移植技术的发展，替代供者移植，尤其是单倍型HSCT将为更多成人ALL患者带来根治疾病的机会。今后开展的多中心前瞻对照研究将为成人ALL患者异基因HSCT带来更多的循证医学证据。