结肠癌是由什么原因引起的
某些隐藏在生活中的隐形杀手，正悄悄增加着人们患上某些疾病的风险。临床研究发现，结直肠癌就是这样一种疾病。哪些因素会增加其发病风险呢？让我们揭开这神秘的面纱。
年龄是一个不可忽视的因素。大多数患者在50岁以后才会发病。家族史的影响力更是惊人，如果父母中有人曾患过结直肠癌，那么子女的患病风险会高出普通人群8倍。更令人震惊的是，大约四分之一的新发病人群中有结直肠癌的家族史。
一些结肠疾病如克隆氏病和溃疡性结肠炎，可能悄无声息地增加你患上结肠癌的风险。它们的结肠癌风险是常人的30倍。你知道吗？大部分结直肠癌其实是从小的癌前病变发展而来，它们被称为息肉。其中绒毛样腺瘤样息肉更容易发展成癌，恶变得机会约为25％。
除此之外，一些家族性肿瘤综合症如遗传性非息肉病结肠癌，更是将结直肠癌的发病风险推向了一个新的高度。而且，发病时间更为年轻化。那么，这些风险的背后，究竟隐藏着怎样的原因呢？
研究发现，社会发展状况、生活方式及膳食结构与结肠癌密切相关。一些流行病学研究表明，70％至90％的肿瘤发病与环境因素和生活方式有关。饮食因素更是被看作是极为重要的因素。那么，具体是哪些饮食因素在作祟呢？
高脂、高蛋白、低纤维素的食物可能是罪魁祸首。它们可能通过影响肠道脂质代谢、改变肠道菌群结构等方式，增加结肠癌的发病风险。而一些食物如葱蒜类、茶等，则可能通过抗氧化、抑制致癌剂等作用，降低结肠癌的发病风险。微量元素和矿物质的摄入也可能影响结肠癌的发病风险。比如硒和钙的摄入，可能有助于降低结肠癌的发病风险。
除了饮食因素，职业因素和体力活动也与结肠癌的发病有关。某些职业如绝缘石棉生产工人、金属工人、棉纱或纺织工人等，结肠癌的发病率较高。这可能与职业环境中存在的某些化学物质有关。而适当的体力活动也有助于降低结肠癌的发病风险。
经过对塑料、合成纤维和橡胶生产过程中的广泛研究，一种名为丙烯腈的化合物频繁地出现在人们的视野中。这种物质似乎与诱发胃、中枢神经系统以及乳房肿瘤的病例有所关联。更令人警觉的是，接触该物质的纺织工人，他们的肺癌和结肠癌的发病率明显较高。尽管这些发现引人关注，结肠癌并不普遍被认为是一种职业病。
在职业活动对身体影响的研究中，我们发现那些长期久坐的工人患结肠癌的风险是从事高强度体力活动的工人的1.4倍。并且，这种现象与盲肠癌的联系尤为紧密。通过病例对照研究，我们发现中等强度的体力活动对于预防结肠癌具有显著的保护作用。
遗传因素在结肠癌的发病过程中也起到了不可忽视的作用。据估计，至少20％至30％的结肠癌患者受到遗传因素的影响，其中包括家族性多发性息肉病和遗传性无息肉结肠癌综合征。在家族性结肠多发性息肉病的患者中，绝大多数在59岁以后可能会发展为恶性肿瘤。不同的遗传因素似乎还影响着结肠癌的发病位置。
除了上述因素，还有一些疾病因素也可能增加结肠癌的发病风险。例如，肠道炎症和息肉，尤其是溃疡性结肠炎患者，其发生结肠癌的危险性远高于一般人群。Crohn病、血吸虫病、胆囊切除术等因素也被探讨与结肠癌的发病有关。这些因素的证据尚不足，需要进一步的研究来证实。
在探讨结肠癌的发病机制时，我们必须考虑到环境、饮食和生活习惯等多个方面的协同作用。现代生物学和流行病学的研究逐渐揭示了结肠癌的复杂性，它涉及到致癌物的作用、细胞遗传背景的突变以及长期的腺瘤癌前病变阶段。结肠癌已经成为研究肿瘤病因和恶性肿瘤发病机理的理想模型。
结肠癌是一种多因素共同作用的疾病，其病因包括环境、饮食、生活习惯、遗传以及疾病因素等。对于具有结肠癌家族史的人群，尤其是那些发病年龄较年轻的家族成员，应该给予高度的重视和关注。随着科技的不断进步和研究的深入，我们对结肠癌的病因和发病机制将会有更加清晰的认识。结肠癌是一种复杂的疾病，其发病受到多种因素的交互影响。除了遗传因素外，根据是否引起细胞遗传变化，我们可以将其他因素分为两大类：遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物。
结肠癌的发展是一个多因素、多阶段的过程，涉及一系列分子事件的发生发展。这些因素可以归纳为内源性和外源性两类，肿瘤的发生是内外因共同作用的结果。外因主要包括理化和生物源性因素，而内因则涉及遗传或获得性的基因不稳定、微卫星不稳定以及染色体不稳定等。
在结肠癌的恶性转化过程中，涉及一系列复杂的分子事件。这些事件可以分为初级遗传事件和次级分子事件。初级遗传事件主要指基因结构的突变，而次级分子事件则指在发展演进过程中基因表达的改变，如蛋白质、酶水平的变化以及翻译修饰作用，如磷酸化、乙酰化或糖基化。
部分结肠癌源于腺瘤，其发生发展经历了一个较长的过程，包括上皮过度增生、腺瘤形成、原位癌以及癌的浸润与转移等阶段。在这一进程中，参与分子事件的癌基因和抑癌基因也扮演着重要的角色。
关于结肠癌的癌变过程，可以简述为：由一组遗传毒性化合物即致癌物启动子对细胞进行多次打击，导致DNA发生相应的基因突变，基因表型改变，从而引发细胞遗传性转化即癌变。形态学上，结肠癌的表型包括腺瘤、原位癌以及浸润和转移等阶段。
在结肠癌的发病机理中，涉及到显性作用的原癌基因和隐性作用的抑癌基因两大类。显性作用的原癌基因一般是正常细胞生长的正调节因子，单个等位基因的突变就足以改变细胞表型。例如c-myc基因和Ras基因在结肠癌的发病过程中就扮演着重要的角色。而隐性作用的抑癌基因则是负调节因子，只有在两个等位基因都缺失或突变时，才会导致该基因的功能紊乱、表型改变以及细胞增生失控进而癌变。APC基因和MCC基因就是其中的例子。
C.DCC（deleted in colorectal cancer）基因缺失或突变：在大约50%的晚期腺瘤和70%以上的结肠癌中，可检测出染色体18q21区域带有杂合性丢失。这个新基因，即DCC基因，大小超过70kD，其功能的完全揭示尚处于探索阶段。在结肠癌中，DCC基因的失活可能引发对来自其他细胞、细胞外基质或可溶性分子等细胞外信息分子的识别变化，从而使细胞获得某些恶性表型。
D.p53基因：此基因位于人17号染色体短臂上（位置为17p13.1），编码一个由393个氨基酸组成的核磷酸蛋白，因其分子量为53kD而得名。这是目前研究最深入的抑癌基因之一，广泛涉及各类肿瘤。在结肠癌中，有高达75%的病例会出现染色体17短臂等位基因的丢失（被称为WT-p53基因）。自然存在的野生型p53基因，能够保持细胞周期的平稳运行，调节细胞周期进程。近年来研究发现，细胞凋亡是细胞自我破坏的机制，对抗肿瘤形成时的异常细胞堆积。WT-p53与诱导凋亡密切相关，但在大多数肿瘤中会发生突变、重排或易位，导致p53蛋白的功能受到抑制。WT-p53的失活会使大肠黏膜上皮细胞增生并发生癌变。
在结肠癌的初级遗传事件中，涉及到显性癌基因和隐性负调节抑癌基因。按照其作用功能可归纳为两大类：与复制信号途径有关的基因以及保证DNA正确复制的基因。例如Ki-ras、APC和DCC等属于前一类，而后一类基因包括hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2以及p53等。目前对这些基因的作用机制的认识详见下表所述。
结肠癌的恶性演进过程是一个复杂的次级分子事件，是基因表达产物的作用结果。在这个过程中，原位癌逐渐失去控制，摆脱正常细胞或周围细胞的束缚，发生浸润、扩散和转移。结肠癌的演进过程与其他肿瘤类似，主要变化包括：
1. 结肠癌细胞过度生长，失去正常生长规律。这个过程包括生长因子、原癌基因及转移抑制基因等功能的变化。结肠癌细胞能够产生多种生长因子，如血管生长素、碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子α及β等，它们相互协同，促进血供丰富，为肿瘤快速生长提供了条件。
2. 癌细胞与基底膜和基质分子的相关受体发生变化。癌细胞的浸润需要穿过基底膜和周围基质，进入血管。这个过程依赖于各种受体与配体的相互作用。结肠癌细胞上的结合蛋白与正常上皮细胞和基质的相互作用中有关结合蛋白是相同的，但表达水平存在差异。还存在特定的蛋白受体，如非整合性层黏蛋白结合蛋白、整合性蛋白和凝集素等。这些受体在结肠癌中的表达水平往往升高，并且与病程进展相关。
3. 癌细胞脱离基底膜和基质，进入血流或淋巴流，实现浸润和转移。蛋白酶类的改变是这一过程的分子基础。结肠癌细胞可以自主分泌多种蛋白酶，如IV型胶原酶和尿激酶等。这些酶可以降解细胞外基质，帮助癌细胞实现浸润和转移。
结肠癌的恶性演进是一个复杂的分子事件过程，涉及到多种基因和蛋白质的改变。对这些机制的理解将有助于我们更好地预防、诊断和治疗结肠癌。结肠癌是一种具有遗传易感性的恶性肿瘤，其发展受到外界因素和遗传背景的共同影响，形成了一些高发和易感人群。
肿瘤细胞脱落后，会直接接种于腔隙表面。在这个过程中，结肠癌细胞会分泌一种配体，与转移涉及的上皮间隙的内衬细胞的受体结合，从而形成种植。这些配体包括癌细胞抗原、黏液或血型抗原等。
结肠癌的遗传易感性表现在多个方面。首先是抑癌基因的缺失或突变，如APC、DCC及p53等抑癌基因的缺失或突变，使得细胞生长失去调节，从而形成癌性生长。家族性腺瘤性息肉病(FAP)和Gardner综合征(GS)的家系成员，都是潜在的结肠癌易感者。通过对APC基因的突变检测，可以在有遗传背景的家系人群中应用筛检，以便及早发现和治疗。
DNA损伤修复系统的缺陷也是结肠癌的遗传因素之一。结肠癌存在家族集聚现象，除FAP和GS外，遗传性非息肉病结肠癌(HNPCC)也占一定比例。HNPCC的发生与错配修复基因突变有关，这种突变会导致细胞错配修复功能的缺陷或丧失，使得细胞内各种突变积累增多，从而导致复制错误和遗传不稳定性。大多数HNPCC患者存在遗传不稳定性，表现为复制错误率显著增高。
HNPCC还包括两种类型：遗传性部位特异性结肠癌(HSSCC)和癌症家族综合征(CFS)。应用各种微卫星标记物进行连锁分析发现，HNPCC中广泛存在错误重复DNA序列，如单个至4个核苷酸重复序列，提示结肠癌发生发展中的遗传不稳定特性。
对于HNPCC的发生，越来越多的研究证实与错配修复基因突变有关。大部分学者认为错配修复基因的突变是癌变过程中的早期事件。错配修复基因的突变与其他基因变化的关系，以及它如何通过导致癌肿形成的机制，尚不完全清楚。有研究表明，错配修复功能的缺陷导致的遗传不稳定性可能使大肠上皮细胞对TGF介导的生长抑制机制失去反应，从而促使肿瘤的形成。但这只是其中的一种可能的机制，需要进一步的研究来证实。
结肠癌的遗传易感性是一个复杂的问题，涉及到多个基因和多种机制。对于具有遗传背景的人群，进行早期筛检和干预是非常重要的。关于结肠癌的认识与理解逐渐加深，这得益于对结肠癌相关基因的深入研究。通过对某些基因的检测，我们可以进行亚临床诊断和早期诊断，尽早干预和治疗以降低结肠癌的发病率并提高生存率。接下来，我们将从分子生物学的角度深入探讨结肠癌的遗传和病理特点。
一、结肠癌的遗传变化
在结肠癌的遗传变化中，外（表）遗传改变是一个重要方面。这主要包括基因表达功能的改变，而非编码基因结构的改变。
1. 调控区异常甲基化与基因沉默：在结肠癌的基因组调控区存在CpG岛，即小聚集区的CpG。在散发的MSI结肠癌中，异常hMLH1基因调控区的促进子甲基化是外遗传改变的一个表现。去甲基化试剂如5-脱氧氮杂胞嘧啶核苷可以恢复这些基因的表达，证明甲基化确实是导致基因沉默的原因。这种甲基化紊乱可能是结肠肿瘤形成的原因，而非其后果。
2. c-myc基因的过度表达：大约70%的结肠癌，特别是在左侧结肠发生的癌，c-myc的表达水平显著升高。Erisman等的研究表明，c-myc基因的过度表达与APC基因的遗传性事件之间存在内在联系。
二、结肠癌的病理学特点
1. 结肠癌的发生部位：结肠癌可发生于自盲肠至直肠的任何部位。我国以左半结肠发病率较高，但也有报道显示右半结肠癌的发病率有增高趋势。这一变化可能与饮食生活习惯等变化有关。
2. 结肠癌的大体类型：长期以来，结肠癌的结直体分型存在混乱。我国结肠癌病理研究协作组提出了4种类型的大体分类，其中包括隆起型、溃疡型等。这些分类能够反映肿瘤的生物学特性，已被全国抗癌协会采纳作为我国结肠癌的大体类型规范分类。
结肠癌是一个复杂的疾病，其发生和发展涉及多种基因和分子事件。随着细胞分子生物学的发展，我们对结肠癌的认识也在逐日加深，这为揭示结肠癌的发病分子机制提供了新的起点和思路。通过深入研究这些分子事件，我们有望找到更有效的诊断和治疗手段，以改善结肠癌患者的预后和生存质量。通过对结肠癌的深入研究，我们不断取得新的认识和突破，为未来的医疗实践提供新的思路和方法。结肠癌是一个具有多种形态和类型的疾病，其特点在于不同的大体类型和肿瘤组织学类型存在着独特的特点和相互关系。在大体类型上，浸润溃疡型与隆起溃疡型有明显的外观差异，后者呈现出火山口状，周围环绕着隆起状癌组织。浸润型肿瘤则以向肠壁各层浸润生长为特点，可能引发肠管狭窄，这种情况在过去被称为环状缩窄型。还存在胶样型，当肿瘤组织中形成大量黏液时，肿瘤剖面可呈半透明胶状。
对于这四种大体类型，溃疡型最为常见，占比较大。而隆起型则多见于早期阶段的肿瘤，随着病情发展，可能演变为盘状或局限溃疡型的外观。大体类型与组织学类型及肿瘤发生的部位都有一定的相关性。例如，右半结肠的肿瘤以隆起型及局限溃疡型为多见，而左半结肠癌则以浸润型为多见。
在结肠癌的组织学类型上，主要包括乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌和印戒细胞癌等。其中，乳头状腺癌和管状腺癌较为常见。乳头状腺癌的肿瘤组织全部或大部分呈乳头状结构。而管状腺癌则以癌组织形成腺管状结构为主要特征，根据分化程度可分为高分化、中分化和低分化三种。
黏液腺癌的特点在于癌细胞分泌大量黏液，形成“黏液湖”。有学者提议将黏液腺癌和印戒细胞癌归类为黏液腺癌（或黏液癌），根据黏液量及细胞分化程度进一步细分。这种分类方法在实际应用中还存在一定的争议和需要进一步探索的地方。
结肠癌的大体类型和组织学类型都反映了其复杂的病理特点。对于医生和患者来说，了解这些类型的特点和相互关系，有助于制定更为精准的治疗方案和提高患者的生存率。在过去的十年里，郑树等学者收集了国内丰富的结肠癌相关资料，其中包括NCG的数据，总数超过7000例。在这些病例中，黏液癌的发病率尤为突出，平均达到19.0%，这一数字远高于日本及欧美的4%～10%。特别在青年结肠癌患者中，黏液癌的发病率更是显著，在30岁以下的青年人群中，其发病率高达34.3%～47.7%。
还有几种类型的结肠癌也值得我们关注。未分化癌的癌细胞弥漫成片或呈团块状，不具有腺管或其他组织结构，因此有时与淋巴肉瘤难以区分。这时，我们可以通过网状纤维染色及免疫组化标记如LCA、CER及角蛋白等进行鉴别。这种癌症在结肠癌中的比例约为2%～3%。
腺鳞癌是一种肿瘤细胞中腺癌与鳞癌成分混杂的癌症。如果鳞状上皮成分分化成熟，则称为腺癌伴鳞状化生。结肠癌中的鳞状细胞癌较为罕见。腺鳞癌和鳞癌在结肠癌中的比例均少于1%。
这些不同类型的结肠癌具有不同的生物学特性。高分化癌通常以推进性的生长方式为主，其肿瘤浸润的前缘有明显的宿主防御性反应。而低分化的癌则多呈浸润性生长，其肿瘤前缘的宿主防御性反应并不明显。特别地，黏液腺癌的间质中淋巴细胞浸润极少或缺如，血管亦少，且间质多呈胶原化透明变性。
对于早期结肠癌，它是指癌肿浸润深度侵及黏膜下层而未累及固有肌层的情况。早期结肠癌的大体类型与早期胃癌相似，可分为息肉隆起型、扁平隆起型和扁平隆起伴溃疡型。大约75.5%的早期癌发生在直肠，这可能与直肠的检查相对容易有关。
关于结肠癌的组织发生，存在两种观点：一种是所有的结肠癌均由腺瘤恶变转化而来；另一种则认为结肠癌除了可以源于腺瘤外，也可以直接起源于没有腺瘤的黏膜。近年来的研究显示，大约39.8%的结肠癌是浸润溃疡型或浸润型，其中仅0.5%可以见到残留之腺瘤组织。作者认为结肠癌的发生有两种方式，一种起源于平坦黏膜，另一种主要发生在腺瘤的基础上。
关于腺瘤癌变与结肠癌的诊断标准及其临床病理分期
对于腺瘤癌变的标准，国内外差异较大。欧美学者在诊断癌变时较为严格，通常强调只有在出现浸润时才能确诊为癌。而日本学者则倾向于将重度异形增生直接诊断为癌。国内学者经过深入研究，提出了自己的腺瘤癌变标准，并得到了全国结肠癌病理协作组的认可。
说到原位癌，部分腺管或绒毛的上皮细胞呈现明显的异形性，核变大变圆，极性消失，核仁明显，核分裂象频繁，并出现病理性核分裂。当癌变组织穿透黏膜肌层进入黏膜下组织时，称为黏膜下浸润癌。一旦肿瘤组织侵入固有肌层，即被视为进展期结肠癌。
在实际工作中，癌变的诊断标准难以统一，但腺瘤与早期癌的处理原则是一致的。对于仅侵及息肉状腺瘤的顶部或茎部的黏膜内癌或黏膜下癌，可以通过腺瘤蒂根部切除来处理。如果癌组织已浸润到瘤蒂根部，则需要进行根治性切除。无论是外科医师还是病理科医师，在处理这类腺瘤时，都必须高度重视腺瘤茎底部及侧切缘的侵犯情况。
自70年代起，结肠癌癌旁移行黏膜的概念引起了广泛关注。许多学者从多个角度对其特点进行了研究，发现移行黏膜在形态和功能上确实与正常黏膜有所不同。移行黏膜中的腺体扩张、扭曲或分支，腺上皮细胞体积增大，细胞内唾液酸黏蛋白含量增加，硫酸黏蛋白减少或消失。用结肠癌的单克隆抗体标记，移行黏膜的阳性率显著高于正常黏膜。根据这些特点，多数学者认为移行黏膜是细胞发生了异常分化的黏膜，可能是炎症所致，也可能是肿瘤形成过程中的异型增生。对于活检标本中发现移行黏膜的患者，应密切追踪观察，以早期发现结肠癌。
肠癌的预后受多种因素影响，但最有意义的是癌肿在肠壁的浸润深度、肠周淋巴结及远处有无转移。Dukes分期方案是评估结肠癌临床病理分期的常用方案，其中A期代表肿瘤限于肠壁，B期代表肿瘤已侵及肠周组织但无淋巴结转移，C期则代表肿瘤已侵及肠周组织并有淋巴结转移。还有其他改良的Dukes分期方案，如Astler改良Dukes分期和Alan改良Dukes分期等。这些分期方案为临床医生和病理科医生提供了评估结肠癌预后的有力工具。
理解并正确应用这些诊断标准和分期方案对于早期发现、准确诊断和治疗结肠癌至关重要。在癌症治疗中，生存率的统计数据极为重要。对于结肠癌而言，分期对于治疗策略和生存预测起着至关重要的作用。在涉及淋巴结转移的情况下，生存率会受到一定影响。具体而言，存在淋巴结转移的患者的五年生存率通常在30%-40%之间，而无淋巴结转移的患者则拥有较高的五年生存率，介于56%-100%。这一方案并未详细考虑那些侵犯邻近脏器的病例，这些病例的生存率预估存在更大的不确定性。
文中提到的AJC分期（1979）是一个重要的结肠癌分期系统。自1959年国际抗癌联盟提出TNM肿瘤临床分期系统以来，尽管大部分脏器的癌肿都采用了这一分期原则，但结肠癌因其特殊性一直未采用。这主要是因为结肠癌的病变难以估计。在AJC分期系统中，“T”代表肿瘤在肠壁和肠周的浸润情况，与其他肿瘤中的癌结大小标志有所不同。具体的分期细则涵盖了从Tis（原位癌）到T4（癌肿直接扩散超出邻近组织和脏器）的不同阶段。该系统还详细描述了淋巴结转移（N）和远隔转移（M）的情况。
另一方面，全国结肠癌协作会议分期（1978，杭州）提出了适合我国国情的Dukes分期的改良方案。这个方案将结肠癌分为四个期别，从Ⅰ期到Ⅳ期，每一期别都详细描述了肿瘤的发展程度和治疗方法的可能性。值得注意的是，无论是AJC分期还是我国协作会议分期，都对远隔转移的情况进行了详细的划分和描述，这反映了远隔转移在结肠癌分期和治疗中的重要性。
结肠癌的分期对于治疗策略和生存率的预估至关重要。不同的分期系统为医生提供了评估癌症发展程度和治疗可能性的工具。虽然每个系统都有其独特之处，但它们共同的目标都是为结肠癌患者提供最佳的治疗方案和生存预测。
在医疗领域，信息的详细和准确至关重要，尤其是在面对如癌症这样的严重疾病时。对于患者和医生来说，理解这些分期系统的含义和用途至关重要。这不仅有助于制定正确的治疗方案，也有助于患者及其家属在面对疾病时的决策过程。