癌症免疫治疗近年来取得了显著进展，但治疗效果仍受限于肿瘤微环境(TME)中的多种代谢障碍。这些代谢障碍不仅影响免疫细胞功能，还构成了肿瘤免疫逃逸的重要机制。将系统阐述癌症免疫治疗中代谢障碍的核心机制、对治疗效果的影响以及潜在的干预策略。
肿瘤微环境中的代谢特征与免疫抑制
肿瘤微环境是一个代谢高度异常的复杂生态系统，其独特的代谢特征直接塑造了免疫细胞的功能状态和对治疗的反应性。
营养匮乏与酸性环境：肿瘤细胞通过Warburg效应(有氧糖酵解)大量摄取葡萄糖并产生乳酸，导致TME中葡萄糖缺乏而乳酸堆积(浓度可达10-30mM，坏死区域甚至达50mM)。这种酸性环境(pH低)不仅有利于肿瘤细胞生存，还直接抑制CD8+T细胞和NK细胞的抗肿瘤功能，同时促进调节性T细胞(Treg)和髓系来源抑制细胞(MDSCs)的免疫抑制作用。
免疫抑制性代谢产物：除乳酸外，TME中还富集多种具有免疫抑制活性的代谢物，包括犬尿氨酸(色氨酸代谢产物)、腺苷和活性氧(ROS)等。这些代谢物通过不同机制抑制效应T细胞功能，如乳酸通过改变NAD(H)氧化还原状态限制T细胞增殖和细胞因子产生能力。
代谢竞争与免疫细胞功能失调：肿瘤细胞与免疫细胞对有限营养资源的激烈竞争是代谢障碍的核心表现。快速增殖的肿瘤细胞大量消耗葡萄糖、谷氨酰胺等关键营养物质，导致浸润的T细胞处于"代谢饥饿"状态，无法获得足够的能量和生物合成前体来维持其抗肿瘤功能。
关键代谢障碍及其分子机制
乳酸代谢与免疫调节
乳酸作为糖酵解的主要终产物，在TME中已从单纯的"代谢废物"转变为重要的信号分子和免疫调节剂。复旦大学团队研究发现，乳酸可通过组蛋白乳酸化修饰(H3K18la)驱动乙酰转移酶2(ACAT2)表达，构建"乳酸代谢-表观遗传-胆固醇免疫抑制轴"，促进癌免疫逃逸。这一发现为理解乳酸在免疫治疗抵抗中的作用提供了全新视角。
在分子水平上，乳酸对不同类型的免疫细胞具有差异性影响：
抑制效应T细胞：高浓度乳酸通过降低细胞内pH值、改变NAD+/NADH比例，抑制糖酵解中间产物生成，从而限制CD8+和CD4+T细胞的增殖和效应功能。
促进Treg功能：与效应T细胞不同，Treg主要依赖氧化代谢而非糖酵解，在乳酸丰富的环境中反而能增强其免疫抑制活性。
氨基酸代谢失衡
色氨酸-犬尿氨酸通路：肿瘤细胞和髓系细胞高表达吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)，将必需氨基酸色氨酸代谢为犬尿氨酸。这不仅导致色氨酸耗竭(影响T细胞蛋白合成和mTOR信号)，犬尿氨酸本身也通过激活芳香烃受体(AhR)促进Treg分化和抑制效应T细胞功能。
谷氨酰胺代谢：作为T细胞激活的重要代谢底物，谷氨酰胺在TME中被肿瘤细胞大量消耗。谷氨酰胺缺乏影响T细胞的线粒体功能和抗氧化能力，导致其增殖受损和凋亡增加。
脂质代谢异常
胆固醇代谢：ACAT2介导的胆固醇酯化在癌中促进免疫抑制性巨噬细胞(M2型)极化，抑制CD8+T细胞功能，形成"免疫荒漠"微环境。靶向抑制这一通路可重塑抗肿瘤免疫并与PD-1抑制剂产生协同效应。
脂肪酸代谢：肿瘤相关巨噬细胞和Treg的脂质代谢重编程(如增强脂肪酸氧化)支持其免疫抑制功能，而效应T细胞的脂质合成则对其记忆形成和持久抗肿瘤活性至关重要。
代谢障碍对免疫治疗的影响
代谢障碍通过多种机制降低免疫治疗效果，是导致原发性或继发性耐药的重要原因。
免疫检查点抑制剂抵抗
T细胞功能抑制：代谢压力(如葡萄糖缺乏、乳酸堆积)导致T细胞耗竭，表现为抑制性受体(如PD-1、CTLA-4)上调而效应功能下降。即使使用PD-1/PD-L1抑制剂，代谢受限的T细胞也难以恢复活力。
免疫抑制细胞浸润：代谢产物如乳酸、腺苷等招募和激活Treg、MDSCs等抑制性细胞，形成免疫抑制性微环境。研究表明，JAK1/JAK2突变患者对pembrolizumab无反应，部分原因是这些突变导致PD-L1表达缺失。
过继细胞治疗障碍
体外扩增问题：用于过继治疗的T细胞在体外扩增时可能发生代谢重编程(如过度依赖糖酵解)，影响其体内持久性和抗肿瘤效果。
体内存活受限：回输的T细胞面临TME中的代谢压力(营养缺乏、抑制性代谢物)，导致存活时间短、浸润能力差和功能受限。
代谢异质性与个体差异
不同肿瘤类型、甚至同一肿瘤不同区域的代谢特征存在显著异质性，这解释了为何免疫治疗仅对20-30%患者有效。代谢相关生物标志物(如LDH、色氨酸/犬尿氨酸比例)可能有助于预测治疗反应。
克服代谢障碍的联合策略
针对代谢障碍的干预措施为提高免疫治疗效果提供了新机遇。
靶向代谢通路的药物开发
乳酸相关靶点：抑制乳酸脱氢酶(LDH)或靶向组蛋白乳酸化修饰(如ACAT2抑制剂)可改善TME酸性环境，增强T细胞功能。临床前研究显示，这类药物与PD-1抑制剂联用具有协同效应。
IDO抑制剂：尽管早期临床试验结果不尽如人意，但优化给药方案和患者选择(如IDO高表达患者)仍具潜力。
腺苷通路拮抗剂：靶向CD73或A2A受体的药物可阻断免疫抑制性腺苷的生成和作用，目前多项相关临床试验正在进行。
代谢干预与饮食调节
饮食干预：特定营养素(如生酮饮食、氨基酸补充)可能改变TME代谢特征。例如，限制碳水化合物可降低血糖和胰岛素水平，减少肿瘤糖酵解；而精氨酸补充则支持T细胞线粒体功能。
禁食模拟饮食：周期性的低热量饮食可能增强免疫治疗敏感性，其机制涉及降低IGF-1水平、促进抗肿瘤免疫等。
过继细胞治疗的代谢优化
代谢重编程：在体外培养时调节T细胞的代谢途径(如促进线粒体代谢、记忆样表型诱导)可增强其体内持久性和抗肿瘤活性。
基因工程改造：使T细胞过表达代谢相关酶(如PGC1α增强线粒体功能)或缺失代谢检查点(如LKB1-AMPK通路调节)，帮助其在恶劣TME中存活和发挥作用。
总结与展望
肿瘤微环境中的代谢障碍是癌症免疫治疗面临的主要挑战之一。通过乳酸堆积、营养竞争和抑制性代谢物产生等多种机制，代谢异常的TME塑造了免疫抑制性景观，限制免疫细胞功能并促进治疗抵抗。深入理解这些代谢障碍的分子机制为开发新型联合策略奠定了基础，包括靶向代谢通路的小分子药物、饮食干预和代谢优化的细胞治疗等。
未来研究需要进一步阐明不同肿瘤类型特异的代谢特征，开发精准的代谢生物标志物以指导治疗选择，并优化联合策略的时序和剂量以避免毒性。代谢与免疫的交叉领域将继续为改善癌症治疗提供新的科学见解和临床机会。
