癌症铁死亡 铁死亡在肿瘤中的研究进展
铁死亡(Ferroptosis)作为一种铁依赖性、由脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，近年来在肿瘤研究领域引起了广泛关注。与传统细胞凋亡、坏死及自噬不同，铁死亡具有独特的形态学和生化特征，为克服肿瘤治疗耐药性提供了新的思路。将系统阐述铁死亡的分子机制、在肿瘤抑制中的作用、与肿瘤微环境的相互作用以及当前靶向铁死亡的肿瘤治疗策略。
铁死亡的基本概念与分子机制
铁死亡是2012年由Brent R Stockwell团队首次明确提出的新型细胞死亡方式，其核心特征是依赖铁离子的脂质过氧化物累积导致的细胞膜系统损伤。在形态学上，铁死亡细胞表现为线粒体萎缩、嵴减少或消失、外膜破裂，但细胞核保持相对完整，无染色质凝聚现象，这与凋亡细胞形成鲜明对比。从生化特征看，铁死亡伴随着细胞内亚铁离子(Fe2+)积累、谷胱甘肽(GSH)耗竭、脂质活性氧(ROS)过度生成以及脂质过氧化产物(如MDA)增加。
铁死亡的调控机制主要涉及三大核心通路：
1. 谷胱甘肽-GPX4抗氧化系统：这是最重要的铁死亡防御机制。System Xc-转运体将胞外胱氨酸转运入胞内用于GSH合成，而GPX4则利用GSH将脂质过氧化物还原为无害的脂质醇。抑制System Xc-(如用Erastin)或直接抑制GPX4活性(如用RSL3)都会诱发铁死亡。
2. 铁代谢调控：转铁蛋白受体(TFRC)介导的铁摄取增加或铁蛋白(Ferritin)介导的铁储存减少都会导致细胞内游离铁升高，通过芬顿反应促进脂质过氧化。近期研究发现MTCH2缺陷可通过E2F4/TFRC轴促进亚铁离子积聚，增强结直肠癌对铁死亡的敏感性。
3. 脂质代谢重编程：含多不饱和脂肪酸的磷脂(PUFA-PLs)是脂质过氧化的主要底物。ACSL4和LPCAT3介导的PUFA-PLs合成增加会促进铁死亡，而单不饱和脂肪酸可通过置换细胞膜中的PUFAs来抵抗铁死亡。
p53、BAP1等肿瘤抑制基因可通过调节SLC7A11、SAT1等靶点影响铁死亡敏感性，展现出复杂的调控网络。
铁死亡在肿瘤抑制中的作用
越来越多的证据表明，铁死亡是一种天然的肿瘤抑制机制，与多种肿瘤抑制基因和致癌信号通路密切关联。
表：主要肿瘤抑制基因和癌基因对铁死亡的影响
| 基因/通路 | 作用机制 | 对铁死亡的影响 | 肿瘤类型 |
|-||||
| p53 | 抑制SLC7A11转录，降低胱氨酸摄取 | 促进 | 多种肿瘤 |
| BAP1 | 去泛素化修饰H2A，调控基因表达 | 促进 | 肾癌、间皮瘤 |
| KEAP1 | 激活NRF2抗氧化通路 | 抑制 | 肺癌 |
| RAS家族 | 上调SLC7A11和铁蛋白 | 抑制 | 癌、结直肠癌 |
| GPX4 | 直接还原脂质过氧化物 | 抑制 | 广泛表达 |
在导管腺癌(PDAC)中，南开大学张泉教授团队近期发现Sorcin蛋白通过与PAX5结合，稳定ALDH1A1(醛脱氢酶1A1)的表达，从而抑制铁死亡。破坏Sorcin-PAX5相互作用可促进ALDH1A1通过FBXL12介导的泛素化降解，显著增强癌细胞对铁死亡的敏感性。该研究还从中药雷公藤中筛选出Celastrol能有效靶向这一互作界面，为PDAC治疗提供了新策略。
在结直肠癌肝转移模型中，北京大学团队证实MTCH2缺失通过促进E2F4降解，解除对TFRC的转录抑制，增加铁摄取并诱导铁死亡。联合索拉非尼可协同触发铁死亡，显著抑制肝转移灶生长。这些发现凸显了铁死亡在不同肿瘤类型中的抑制作用和机制多样性。
铁死亡与肿瘤微环境及免疫治疗的交互
肿瘤微环境(TME)中的铁死亡不仅影响癌细胞自身，还与免疫细胞功能密切相关，形成复杂的调控网络。
铁死亡癌细胞的免疫原性：经历铁死亡的癌细胞会释放损伤相关分子模式(DAMPs)，如HMGB1、ATP等，促进树突状细胞成熟和抗原呈递，增强CD8+ T细胞抗肿瘤活性。铁死亡癌细胞释放的氧化磷脂如8-OHdG等可作为"吃我"信号，提高巨噬细胞的吞噬效率，并促进M1型促炎极化。
免疫细胞对铁死亡的敏感性差异：CD8+ T细胞和M1型巨噬细胞因高表达ACSL4和低表达GPX4而对铁死亡敏感；而调节性T细胞(Tregs)和M2型巨噬细胞则表现出较强的铁死亡抵抗能力。这种差异为选择性调控TME中特定免疫细胞亚群提供了可能。
铁死亡与治疗抵抗：肿瘤干细胞(CSCs)通常表现出较强的铁死亡抵抗能力，这与高表达GPX4、FSP1和铁蛋白有关。诱导铁死亡可有效清除CSCs群体，逆转传统治疗的耐药性。例如，在肝癌中，RB1CC1通过转录重编程增强肿瘤细胞对铁死亡的敏感性；而TRIB2则通过促进TFRC泛素化降低铁死亡敏感性，成为耐药的关键因素。
值得注意的是，铁死亡与免疫检查点抑制剂(ICIs)具有协同作用。临床前研究表明，GPX4抑制剂可增强PD-1抗体的疗效，这可能与铁死亡增强肿瘤免疫原性和解除Treg介导的免疫抑制有关。这种联合策略为克服免疫治疗耐药提供了新方向。
靶向铁死亡的肿瘤治疗策略
基于对铁死亡机制的深入理解，目前已开发出多种靶向铁死亡的肿瘤治疗策略，包括小分子化合物、天然产物、基因治疗和联合疗法等。
经典铁死亡诱导剂：
天然产物与中药活性成分：
多项研究表明，多种中药提取物可通过不同机制诱导肿瘤细胞铁死亡。例如：
代谢干预策略：
联合治疗策略：
临床前研究表明，铁死亡诱导剂与化疗、放疗、靶向治疗或免疫治疗联合可产生协同效应。例如：
尽管铁死亡靶向治疗前景广阔，但仍面临诸多挑战，如缺乏特异性生物标志物预测铁死亡敏感性、体内递送效率低、可能的毒副作用等。未来研究需要进一步阐明不同肿瘤类型中铁死亡调控的特异性机制，开发更精准的干预策略，并通过优化药物组合和递送系统提高治疗效果。
总结与未来展望
铁死亡作为一种独特的程序性细胞死亡方式，已成为肿瘤研究领域的重要前沿。大量证据表明，铁死亡不仅是天然的肿瘤抑制机制，还与肿瘤发生发展、转移扩散和治疗抵抗密切相关。通过靶向铁死亡关键调控分子如GPX4、System Xc-、FSP1等，或干预铁/脂质代谢通路，可有效诱导肿瘤细胞死亡并增强现有治疗的疗效。
未来研究有几个值得关注的方向：一是开发更精准的铁死亡生物标志物，用于预测患者对铁死亡诱导治疗的敏感性；二是肿瘤微环境中不同细胞类型对铁死亡的响应差异及其机制；三是优化铁死亡诱导剂与其他治疗方式的联合策略，特别是与免疫治疗的组合；四是改进药物递送系统，提高铁死亡诱导剂的肿瘤靶向性和生物利用度。
随着对铁死亡机制认识的不断深入和干预手段的日益丰富，靶向铁死亡有望成为肿瘤治疗的重要支柱之一，特别是对于传统治疗抵抗的难治性肿瘤，如癌、肝癌等，可能带来突破性的治疗进展。